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  • 信号通路在上皮间质细胞转化及肿瘤转移中的作用
  • 发布时间:2019-01-01 17:02 | 作者:未知 | 来源:网上收集 | 浏览:
  •                           作者:孟宪楠 任毅行 程天兹 

    【摘要】   近年来,尽管恶性肿瘤的检测和治疗手段取得了长足进步,但肿瘤转移仍是恶性肿瘤治疗失败和患者死亡的最主要原因。因此,肿瘤转移成为近来研究的热点问题。这其中,上皮间质细胞转化(epithelial mesenchymal transition,EMT)在肿瘤的局部浸润以及远处转移中起到了重要的作用[1]。在肿瘤演进过程中,EMT涉及到多种分子机制,构成的复杂网络。TGF-β[2]、Wnt[3]等信号通路等因素都与上皮间质细胞转化的产生有着密切的关系。本文就信号通路在上皮间质细胞转化及肿瘤转移中的作用的最新研究现状加以综述。
    【关键词】  上皮细胞间质转化  信号通路  肿瘤转移
            细胞间的黏附作用是建立和维持组织细胞正常形态和功能的基础,其异常将导致细胞的堆积、去分化,甚至侵袭和转移,即形成恶性肿瘤。恶性肿瘤的转移过程复杂多变,突破基底膜的侵袭被认为是转移的早期事件和主要特征。
            在肿瘤细胞通过去分化由多边形上皮样形态转变为梭形间叶性细胞形态,获得更具运动能力的表型,这一过程称为上皮间质转化(EMT)。这种表型的转换降低了肿瘤细胞之间的同型黏附,引起细胞骨架重排,改变细胞极性,使之具有穿越基底膜游走至间质或远端其他组织的能力,此外还可使细胞获得凋亡抗性而实现转移的持续性。
            1  EMT发生与钙粘蛋白
            E-钙黏蛋白(E-cadherin, E-cad)是细胞间的黏附分子之一,是上皮组织中的一类钙依赖性跨膜糖蛋白。E-cad可形成E-cad-β连环素(β-cat)-α连环素(α-cat)复合体[4],即E-cad/cat复合体,此复合物的主要作用为形成稳定的细胞间接触,并且维持细胞的极性[5]。
            E-cad结构发生异常变化是发生EMT的一个重要原因,这种结构的变化可能与染色体的丢失、基因突变或者E-cad启动子的甲基化等因素有关[6,7]。E-cad表达的缺失可使细胞之间的极性丢失,黏附能力下降,使其本身表现出非上皮细胞独特性。
            近年来,乳腺癌、胃癌和结直肠癌等研究证实,E-cad表达降低与肿瘤的分化、侵袭和转移有显著的相关性[8,9]。在EMT以及癌症发生过程中,经常会发现E-cad表达的下调或E-cad/cat功能的失调[10]。E-cad的表达下调或抑制可以开启EMT,并导致肿瘤的浸润及转移。E-cad丢失的细胞侵袭性增加,在动物模型中可以引起腺瘤向腺癌的转化[11]。已有的研究表明,在多数肿瘤的原位已有EMT的发生,而且E-cad的表达水平通常与肿瘤的分级分期呈负相关[12]。
            2  信号通路在EMT中的作用
            TGF-β、Wnt、受体酪氨酸激酶Ras/MPAK通路信号的开启都与E-cad表达下调有着密切的关系。
            2.1 β-转化生长因子(transforming growth factor-β,TGF-β)信号通路EMT可以由许多不同的刺激信号所介导,其中最重要的是TGF-B信号[2]。它主要通过β-整合素信号转导途径发挥作用,促进Smad3分子依赖的细胞转录过程,也可以通过非Smad分子依赖的P38MAP激酶途径及GTP酶介导的信号转导途径发挥作用。特别注意的是TGF-β在肿瘤中扮演着双重角色[13]:一方面,它作为一种肿瘤生长抑制因子,能抑制原位肿瘤细胞的增殖,诱发衰老和凋亡来阻止肿瘤的生长;另一方面,在肿瘤的侵袭和转移过程中,TGF-β却扮演着肿瘤生长促进因子的角色,不但促使细胞周期阻滞,加速凋亡,还能诱导维持EMT状态。Xu等研究认为,TGF-β的这种“双重性”以及角色的巨大转变很大程度上依赖肿瘤微环境的改变[14]。另有研究表明,TGF-β可促进肾小管上皮细胞间的E-cad断裂[15]。 
            2.2 Wnt信号转导通路
            经典的Wnt-B-cat-TCF/LEF是目前研究比较透彻的一条信号通路。其中β-cat是Wnt信号通路中的关键蛋白,同时β-cat通过E-cad/cat复合体参与细胞间的黏附,β-cat被磷酸化即破坏了E-cad/β-cat复合物的结构,导致细胞黏附力下降,使肿瘤细胞浸润转移的能力增强[16]。

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